175در غرب بر سر كار بودند. اين دولت‌ها از شكل‌گيرى دولت شيعه‌مذهب صفوى ناخشنود بودند و آن را نه تنها رقيب سياسى، بلكه رقيب مذهبى خود نيز مى‌دانستند. از اين رو، اين دو دولت ازهمان آغاز روى كار آمدن صفوى به دشمنى با آن پرداختند و بارها به سرزمين ايران تعرض كردند.
دولت صفويه پس از يك‌پارچه كردن تقريبى ايران، ناچار شد با ازبكان كه قسمتى از شمال شرقى و شرق ايران را ميدان تاخت و تاز قرار داده بودند، دست و پنجه نرم كند. اين درگيرى‌ها به تناوب تقريباً تا بيش از يك قرن ادامه يافت. بنابراين، مزاحمت‌هاى دولت ازبكان سنى‌مذهب و روابط خصمانه آن با صفويان، مشكلى دايمى براى دولت شيعه‌مذهب صفوى بود كه سال‌هاى متمادى انرژى خود را صرف رويارويى با آنها كردند. به اين ترتيب، مسائل جنگ، ديگر مسائل را تحت الشعاع خود قرار داد و صفويان نتوانستند در حجاز نفوذ چندانى داشته باشند و با اشراف حاكم بر آن روابط پايدارى ايجاد كنند. هرچند دولت صفوى در اين نبردها غالبا پيروز ميدان بود، لكن پى‌آمدهاى ناگوارى براى ايران داشت كه يكى از آنها سوء استفاده دولت عثمانى و حمله به قلمرو صفوى از غرب بود.
دولت صفويه بيشترين انرژى خود را صرف دفاع در برابر تهاجم امپراتورى عثمانى كرد. اين دولت كه به لحاظ عِده و عُده نسبت به ايران برترى داشت و بارها با اروپاييان جنگ كرده و آنها را شكست داده بود، بارها به ايران حمله كرد و بخش‌هايى از كشور را به اشغال خود در مى‌آورد. نخستين حمله همه جانبه عثمانى به ايران درسال 920ه.ق انجام شد كه نتيجه آن، شكست ايران در نبرد چالدران بود. اين شكست براى چند سالى، دولت تازه‌تأسيس صفويه را در شوك فرو برد و خسارت‌هاى معنوى و مادى فراوانى به بار آورد.
تجاوز عثمانى به قلمرو صفويه تنها به اين نبرد و زمان شاه اسماعيل محدود