41به همراه مسلمانان مصر، عراق و حجاز شركت جست و خليفه را از بدعت‌ها و بازگذاشتن دست بنى‌اميه در تجاوز به حقوق مسلمانان بازداشت. از آنجا كه ابوبكر، پدر وى بود، از احترام ويژه‌اى ميان مردم برخوردار بود. محبت اميرمؤمنان، على عليه السلام به او نيز اين توجه را دوچندان ساخته بود.

با آغاز خلافت حضرت على عليه السلام در سال 35، او جزو هواخواهان اصلى و شيعيان خالص آن حضرت بود و در جنگ جمل نقش مهمى داشت. محمد بن ابى‌بكر پيش از واقعه صفين، از سوى اميرمؤمنان، على عليه السلام ولايت مصر را بر عهده گرفت.

هنگامى كه ماجراى حكميت در صفين پيش آمد، معاويه در اثر سستى ياران امام على عليه السلام قدرت گرفت و طمع مصر نمود. از اين رو، عمرو بن عاص را با شش هزار نفر به سوى مصر فرستاد و ميان مردم شايع كرد محمد بن‌ابى‌بكر قاتل عثمان است. محمد با شجاعت تمام در مقابلشان ايستاد، ولى سرانجام وى به دسيسه «معاوية بن خُديج كندى»، درحالى‌كه از شدت عطش رنج مى‌برد، با وضع ناگوارى به شهادت رسيد. هنگامى كه اين خبر دردناك به امام على عليه السلام رسيد، با ناراحتى تمام فرمود: «همانا محمد دوست و