265در ماه محرم سال 656ه ق(1258م) لشكريان مغول به رهبرى هلاكو شهر بغداد را محاصره كردند، اين شهر پس از چند روز محاصره عاقبت در روز هيجدهم محرم سقوط كرد و مغولها خرابى فراوانى به شهر وارد ساخته و تعداد زيادى از اهالى شهر را بقتل رساندند.
ابتدا قرار بود كه عتبات مقدس شيعه از غارت مغولها در امان باشد اما واقعيت اين بود كه حرم مطهركاظمين تنها حرم شيعه بود كه مورد غارت و چپاول قرارگرفت و به آتش كشيده شد و لشكريان وحشى مغول غنائم فراوانى را از حرم مطهر غارت كردند، طلا و نقره و سنگهاى گرانبهاى به غارت رفته به حدى بود كه سربازان آن را بر روى زين اسبهاى خود مى‌آويختند.
چندى بعد امير قره‌تاى به بغداد رسيد و دستور داد عماد الدين عمر بن محمد قزوينى به اوقاف رسيدگى نمايد و ساختمان حرم مطهركاظمين و مسجد خليفه را بازسازى نمايد.
در قرن هشتم هجرى، شهركاظمين رشد زيادى كرد و از شهرهاى شلوغ و پر زوار به شمار مى‌رفت،(حمد الله مستوفى) اوايل قرن هشتم اين شهر را چنين توصيف مى‌كند: شهركوچكى است كه طول آن حدود شش هزارگام است و تعداد جمعيت آن حدود شش هزار نفر است.
در اوايل قرن دهم از لحاظ استقلال ادارى شهر مستقلى به شمار مى‌رفت. در سال926ه ق كه عراق تحت تصرف امپراتورى صفوى واقع شد، شاه اسماعيل صفوى به زيارت كاظمين مشرف شده و دستور داد ادارۀ مخصوصى براى مديريت شهر به وجود آيد و دادگاهى شرعى به رياست يك قاضى كه لقب >شيخ الاسلام< را داشت تشكيل شود و همچنين دستور داد تا مرقد مطهركاظمين تجديد بنا شود و حقوقى را براى خدام مرقد تعيين نمود.